今年三月美國FDA批準了,人類基因組科學公司(Human Genome Sciences，HGS)和葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline,GSK)聯(lián)合開發(fā)的人源化單抗belimumab（商品名Benlysta?）,用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythmatosis ,SLE)的治療。
該藥獲批在業(yè)內頗受關注，這主要源于其結束了紅斑狼瘡病癥，五十六年來沒有新藥問世的尷尬局面。目前，該藥的治療成本每年在3萬5千美元左右，潛在的消費群僅美國市場就有20萬人以上。因此，業(yè)內已經樂觀的估計：Belimumab今年的銷售額便可達8,500萬美元，2014年該藥的銷售額會突破10億美元[1]，Belimumab即將成為單克隆抗體藥物中的又一“重磅炸彈”。
五十六年來首個獲批的紅斑狼瘡藥物
系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病是一種自身免疫疾病。具有高度的“變異性”，會引起心臟、關節(jié)、腎臟、肺部等多個器官的病變。長期以來，臨床上只能使用免疫抑制劑來保守治療。這種治療策略只能“延緩疾病的發(fā)生”，而難以根治系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 相對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡病癥的“高變異性”而言，臨床上可供選擇的免疫抑制劑卻屈指可數，只有皮質類甾醇藥物、麥考酚酸等寥寥數種。而且，長期服用此類藥物會造成患者發(fā)生感染及癌癥等的風險。人源單抗Belimumab以“B細胞刺激因子”為藥物靶點，與上述藥物相比，在臨床上具有顯著的優(yōu)勢[2]。加之，近五十六年來，雖然有數個紅斑狼瘡候選藥物進入臨床評價階段，但始終沒有成功獲批。因此，Belimumab的成功獲批，無論在臨床上、還是制藥界都是備受矚目。《自然-醫(yī)學》雜志評價此事時，冠以標題“歷時半個多世紀的等待，系統(tǒng)性紅斑狼瘡新藥終于問世” [3]。
原研公司HGS是一家成立于上世紀九十年代的小型生物制藥公司，其主要精力放在mRNA的研究上，即關注疾病發(fā)生過程中過度表達的“上調”基因。1996年，該公司發(fā)現了B細胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator，BLyS）。該蛋白可以刺激B細胞的增殖，造成患者體內產生過多的自身抗體。如果能阻止BLyS 與其受體的結合，就可以減少B細胞的增殖，防止患者體內發(fā)生過度的免疫反應。HGS公司正是根據這一原理，篩選出與“BLyS”特異性結合的人源抗體“LymphoStat-B”，即今天的“Belimumab”。
臨床試驗功不可沒
造成半個世紀來，沒有SLE新藥獲批的主要原因是，紅斑狼瘡病具有高度“變異性”，不同的患者會有各自不同的癥狀，在臨床上也會采取不同的治療方案。通�；颊邥瑫r服用數種免疫抑制劑，來遏制機體過度分泌自身抗體。而多種藥物的治療策略，在新藥臨床評價時，會掩蓋候選藥物的真實療效。 在此前紅斑狼瘡新藥研發(fā)的過程中，臨床評價環(huán)節(jié)成了眾多候選藥物難以逾越的“藩籬”。 2008年，基因泰克公司的抗體藥物Rituximab（同樣以B細胞為靶點）就在三期臨床試驗中宣告失敗。
如果按照常規(guī)，以簡單臨床癥狀作為臨床試驗終點來評判，Belimumab的二期臨床試驗結果并不理想。但是原研公司在二期臨床試驗數據分析時，采用了 “組合式”的臨床終點。并在隨后的三期臨床試驗中，嚴格限制受試者為只使用小劑量波尼松的患者，這樣也就最大程度的排除了其他藥物的干擾。 調整臨床評價策略后，Belimumab在三期臨床試驗中得到了正面的評價，終于在3月9日被FDA批準用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。[2]
目前在治療LYS的藥物研發(fā)線上，還有兩家公司（Merck KGaA，ZymoGenetics）的候選藥物同樣以“BLyS”作為藥物靶點，目前在進行臨床二期、或三期試驗。此外，尚有眾多以IFNα、CD20、CD80、CD86為靶點的此類候選藥物已經進入臨床評價階段。所以，Belimumab的成功獲批，為后續(xù)十余種類似藥物的臨床評價鋪平道路，在整個紅斑狼瘡類藥物的研發(fā)中具有“里程碑”式的意義。[4]不僅如此，該藥在臨床試驗方案的設計、臨床終點判定中所采取的靈活策略，對于其他復雜疾病的臨床評價同樣具有借鑒意義。
藥物靶點源自基因組學研究
上世紀九十年代，HGS公司發(fā)現在紅斑狼瘡患者體內，“BLyS”的水平顯著高于常人, 隨后的轉基因小鼠動物模型也驗證了，BlyS的基因上調與紅斑狼瘡病癥相關。這樣，“BlyS”便成為紅斑狼瘡新藥研發(fā)中一個重要的藥物靶點。 HGS公司能夠成功研發(fā)出Belimumab，臨床評價策略的調整自然功不可沒。但是，溯本追源，倘若藥物靶點“BlyS”——這顆寶貴的種子沒被發(fā)現，今天“重磅炸***物”的碩果根本就無從談起。
而類似藥物靶點的發(fā)現正是源于近年來基因組學的飛速發(fā)展。 HGS公司通過對“單核嗜中性粒細胞”基因組學的研究，發(fā)現了能夠引起自身免疫疾病的藥物靶點“BLyS”；人們通過對骨細胞cDNA文庫的研究，發(fā)現了能夠治療絕經婦女骨質疏松癥的藥物靶點“Cathepsin K”(組織蛋白酶k)。目前在癌癥治療中廣泛應用的藥物靶點“TRAIL”(腫瘤壞死因子的相關凋亡誘導配體)，其發(fā)現也是源于對TNF（腫瘤壞死因子）家族的基因分析。此外，利用“全基因組”連鎖分析，人們發(fā)現的了能夠引起骨代謝疾病的藥物靶點“Sclerostin”（骨形態(tài)發(fā)生蛋白），治療呼吸道炎癥的藥物靶點“CRTH2”（類前列腺素），等等。[5]
目前，利用cDNA文庫技術，可以找到疾病組織中表達上調的基因，以此作為潛在的藥物靶點。再借助成熟的體外篩選技術——“噬菌體展示技術”、“酵母菌展示技術”等[6]，能夠快速篩選到與藥物靶點特異結合的抗體，這種研究路線這已經成為當今醫(yī)藥界尋找新藥的重要途經。 可見，源于基因組學的藥物靶點，正在引領未來新藥研發(fā)的方向；源自基因組研究的“基因藥物”也已經開始從實驗室走向臨床。。
1. Ratner, M., Benlysta makes history. Nat Biotechnol, 2011. 29(4): p. 298.
2. Sanz, I., Connective tissue diseases: Targeting B cells in SLE: good news at last! Nat Rev Rheumatol, 2011. 7(5): p. 255-6.
3. Ledford, H., After half-century's wait, approval paves path for new lupus drugs. Nat Med, 2011. 17(4): p. 400.
4. Landmark lupus approval opens door for next wave of drugs. Nat Rev Drug Discov, 2011. 10(4): p. 243-5.
5. Hall, J., et al., Genomics drugs in clinical trials. Nat Rev Drug Discov, 2010. 9(12): p. 988.
6. Bradbury, A.R., et al., Beyond natural antibodies: the power of in vitro display technologies. Nat Biotechnol, 2011. 29(3): p. 245-54.
(來源：丁香園，horizon801) |
